فایل دانشگاهی – 
شناسایی جهش در ژن آنژیوتانسین بیماران مبتلا به آترواسکلروزیس مراجعه کننده به بیمارستان افشار یزد۹۲
3d illustration. Clipping path included.

فایل دانشگاهی – شناسایی جهش در ژن آنژیوتانسین بیماران مبتلا به آترواسکلروزیس مراجعه کننده به بیمارستان افشار یزد۹۲

و یا دیگر عواقب می گردد (۲).
تصلب شرایین یکی از دلایل عمده مرگ و میر بزرگسالان در جوامع پیشرفته است، به طوری که در ایالات متحده آمریکا به تنهایی سالانه حدود ۱۱۲ میلیارد دلار هزینه در بر دارد (۳) .
آرتریواسکلروز یک اصطلاح کلی برای ضخیم‌شدن و سفتی دیواره شریانی است (تصلب شرایین). یک نوع آرتریواسکلروز، آترواسکلروز است این بیماری در شریانهای بزرگتر ایجاد می‌شود. در این بیماری عروق و رگ‌ها حالت ارتجاعی خود را از دست ‌می‌دهند و قطر عروق تغییر می‌کند. بالا بودن کلسترول خون، فشار خون بالا، عوامل ژنتیک و مصرف سیگار احتمالاً مهم‌ترین عوامل دخیل در ایجاد آترواسکلروز هستند. آترواسکلروز با ایجاد سکته قلبی و مغزی مهم‌ترین عامل مرگ ‌و میر در جوامع غربی است (۳).
آرﺗﺮیواﺳکلروز در ﻣﺮدان ﺷایع ﺗﺮ اﺳﺖ. افزایش میزان پراکسیداسیون لیپیدی از علل اصلی شروع و پیشرفت آرتریواسکلروز محسوب می‌گردد (۳).
۱- ۳ عواملی که در ایجادآترواسکلروزیس[۳] نقش دارند:
۱-۳-۱ سلول های درگیر در آترواسکلروزیس:
آترواسکلروزیس یک بیماری چند مرحله ای است که با تجمع اندوتلیال محتوی [۴]ApoBشروع می شود (۴و۶).
تغییراتی مثل اکسیداسیون و هیدرولاسیون، فعالیت سلول های اندوتلیال را پیش می برد. این سلول ها مواد جاذب ترشح کرده که کموکاین۳ نامیده می شود که با رسپتور های سطح منوسیت۴ واکنش می دهند (۴و۶) .منوسیت ها به تنهایی با اینتگرین۵ ها در سلول های اندوتلیال برهم کنش می دهند. بعد از اتصال، یک مرحلهی توقف اتفاق می افتد و سپس منوسیت ها به فضای زیراندوتلیال وارد می گردند (۴و۶).
ورود منوسیت ها به داخل اندوتلیال با ماکروفاژها متفاوت است. این مرحله با واکنش های ماتریکس داخل سلولی و سایتوکاین هایی مثل فاکتور محرک کلونی ماکروفاژی[۵]و یکسری فاکتورهای نکروزی توموری۲ صورت می گیرد (۴و۶).
LDLاکسیده، توسط رسپتورهای لاشخوری نوع A (SRA) ۴ و CD36 در ماکروفاژها برداشت می گردد. استرهای کلسترول در ذرات apoB به کلسترول آزاد ۵ هیدرولیز می گردد. کلسترول آزاد به داخل شبکه ی آندوپلاسمی رها شده و دوباره با استیل COA استری می گردد و به صورت استرهای کلسترول انتقال می یابد. انتقال هم توسط ACAT16در ماکروفاژها صورت میگیرد. ACAT1 در شکل گیری سلول های کف آلود۷ در دیوارهی شریان و گسترش آترواسکلروزیس شرکت دارد. تشکیل هستههای نکروزی و پوشش لیفی مانند۸، توسط ماکروفاژها باعث آسیب شریان است (۴و۶).
متالوپروتئینازهای ماتریکسی مشتق شده از ماکروفاژها (MMps)10 یک خانواده از پروتئین ها هستند که تخریب ماتریکس داخل سلولی (ECM)11، را بر عهده دارند. که نتیجهی تخریب، جدایی پلاک ها است. البته ماکروفاژها، باعث نازک شدن و افزایش آسیب پذیزی پلاک را از طریق آپوپتوز [۶]سلول های ماهیچه ای صاف، که کاهش شمار سلول های ماهیچه ای صاف است را نشان می دهند (۴و۷).
ماکروفاژها هم چنین آپوپتوز را در سلول های ماهیچه ای صاف با ترشح TNF-α [۷] و اکسید نیتریک تشدید می کنند. ماکروفاژها با ترشح TNF-β ممکن است مانع سلول های همسایه SMCs ۳ در القاء سنتز کلاژن شوند. حتی بعد از جدایی پلاک، ماکروفاژها یک نقشی در ترشح فاکتور پروتوترومبیک بافتی۴ که شکل گیری پلاک را سریع تر می کند بازی می کنند. هسته های نکروزی تولید شده در ترکیب آپوپتوزی، در افزایش تجمع ماکروفاژها نقش دارد. هسته های نکروزی هم چنین در التهاب و ایجاد لخته، جدایی پلاک ها و استرس های فیزیکی روی پوشش لیفی شکل شرکت دارد (۴و۶).
اکنون پذیرفته شده است که آترواسکلروزیس یک بیماری مزمن دیواره شریان است که هر دو سیستم ایمنی در آن درگیر است. سلول های دندریتیک۵ یک جمعیت متفاوت از سلول ها هستند که از مغز استخوان مشتق شده اند و به طور اختصاصی در به دام انداختن و ارائه آنتی ژن به لنفوسیت های T6 نقش دارند. این سلول ها در از بین بردن آنتی ژن های داخل سلولی که با فاگوسیتوز۷ و اندوسیتوز۸ با واسطه رسپتور وارد می شوند، کارآمد هستند. سپس این سلول ها قطعه ای از آنتی ژن را نشان می دهند که به MHCII9 باند می شود و به وسیله ی سلول های T با CD4شناسایی می گردد. سلول های دندریتیک یکسری پیام های کمک تحریکی مثلB7-1 یاB7-2 که سلول  های T با +CD4 را تحریک می کند، تولید می کنند. سلول های T و DCs به طور خوشه ای آرایش می یابند که اصولا در مناطق مستعد پلاک قرار دارند (۴و۵).
۱-۳-۲ اکسیداسیون و آترواسکلروزیس
نتیجه اختلال در عملکرد اندوتلیال، ضخامت دیواره ی رگ، در نتیجه رسوب مواد چربی و پلاک ها است (۲۳).
ارتباطی بین فاکتورهای خطر آترواسکلروزیس (ARFs)[8]و افزایش تولید شریانی ROSوجود دارد. بیشترین اهمیت این فاکتورها این است که موروثی هستند (۲۳).
ROS وRNS ۳ باعث آزادسازی سیتوکروم C میتوکندریایی می شود. و مسیرهای مرگ طبیعی را پیش می برند. تولید موضعی RNS ممکن است با آسیب بافت شریانی همراه باشد (۲۳). سطوح بالای ROS در مسیر آپوپتوز طبیعی و آسیب بافتی در وضعیت های پاتوفیزیولوژیکی به عنوان یک قسمت تثبیت کننده پلاک های آترواسکلروزیس به شمار می رود (۲۳).
یک مکانیسم درگیر، در ox- LDL4 و NOS5 در رویداد آترواسکلروزیس پیشنهاد شده است:
ox-LDL، آزادسازی اینترلوکین ۱ از سلول های اندوتلیال و ماکروفاژها را تحریک می کند به علاوه NO، اتساع عروق۶ و اثرات سایتوکاین ها و ملکول های چسبندهی مرتبط با آترواسکلروزیس را مهار می کند.
ox- LDL اختلال در عملکرد اندوتلیال را ایجاد می کند. رادیکال های اکسیژن ممکن است به طور غیر مستقیم دلیل اختلال در عملکرد اندوتلیال با کاهش NO می باشد (۸و۲۳).
به طور ویژه، سوپراکسیدها ی تولید شده سریع با NO واکنش داده که نتیجهی آن تشکیل پراکسی نیتریت[۹] و از دست رفتن فعالیت زیستی NO است (۸و۲۳).
ROS و پراکسی نیتریت می توانند تتراهیدروبیوپترین که کوفاکتور۲ حساس برای NO سنتاز اندوتلیالی است را اکسید کنند و فعالیت آن را مهار کنند (۸و۲۳).
در رویداد آترواسکلروزیس و ایسکمی قلبی، NO نقش مهمی در جلوگیری از عملکرد نامناسب اندوتلیال بازی می کند و در مقابل رادیکال های اکسیژن محافظت می کند. NOهم چنین از آپوپتوز و اختلال در عملکرد میتوکندریایی جلوگیری می کند (۸و۲۳).
۱-۳-۳ التهاب و استرس های اکسیداتیو:
مطالعات روی سیستم ایمنی و افزایش فشار خون نشان دهندهی یک ارتباط نزدیک بین نفوذ سلول  های التهابی و استرس های اکسیداتیو در بافت های قلبی است. در حقیقت یکی از مکانیسم های اصلی در سیستم RAAS که علت بیماری قلبی است، افزایش فشار خون با تولید گونه های اکسیژن فعال است (۲۰و۳۱).
رادیکال های آزاد می توانند با همه ی ملکول های زیستی برهم کنش داشته باشند. شامل لیپیدها، پروتئین ها، نوکلئیک اسید ها، کربوهیدرات ها و اکسید نیتریک (NO) که در رشد وتقسیم سلولی، که ماتریکس سلولی را افزایش می دهد نقش دارد نتایج تولید ROS روی شریان قلبی، آسیب سلولی و اختلال در عملکرد اندوتلیال است (۲۰و۳۱).
اخیر مکانیسم هایی که چگونه، RAAS [۱۰] به افزایش ROS کمک می کند مشخص شده است:
Ang22 و آلدوسترون هر دو بیان NADPH اکسیداز را القاء می کنند که آنزیم اصلی در تولید سوپراکسید بافت شریانی است. رادیکال های آزاد در حقیقت به عنوان فعال کننده های التهاب عمل می کنند. استرس های اکسیداتیو نفوذپذیری شریان را تحریک می کنند. و باعث افزایش ترشح واسطه های التهابی مثل پروستاگلاندین ها و فاکتورهای رشد اندوتلیالی شریانی (VCAM-1) ۳ می گردند (۳۱).
Ang2 بیان ملکول های چسبندگی (VCAM- 1) و ملکول چسبندگی داخل سلولی ۱ (ICAM- 1) ۴ و E- سلکتین۵ که در مسیر تولیدات ROS درگیر است را افزایش می دهد. هجوم سلول های التهابی باعث بزرگ شدن دیواره رگ می گردد. که غنی ازNADPH اکسیداز و افزایش استرس های اکسیداتیو موضعی است. در مرحله ی پایانی، مکانیسم های ترمیم بافت به وسیله ی استرس های اکسیداتیو ظاهر می گردد (۳۱).
Ang2 و آلدوسترون باعث افزایش فشار خون و هیپرتروفی[۱۱] و آپوپتوز و فیبروس۲ شریانی می شوند. که نتیجهی آن تقسیم سلولی و خروج ماتریکس و کلاژن های اصلی و فیبرونکتین است که با تغییر شریان و افزایش سفتی شریان همراه است (۳۱).
۱-۳- ۴ شکل گیری پلاک ها:
شکل گیری پلاک در منطقه ای دور از استرس های شریان، که تقریبا در شاخه های شریان است اتفاق می افتد. این فرضیه مرتبط با الاستین در این جایگاه و حضور کمپلکسهای کلاژن – پروتوگلیکان است که مسبب حبس LDL است. جدایی پلاک به طور معمول علت سندرم شریان کرونری است (۲۵).
۱-۳-۵ آشفتگی در مکانیسم های حفاظتی:
آشفتگی در شناسایی مکانیسم های حفاظتی ذاتی در اندوتلیوم، دلیل تشکیل ترومبین۳(ماده انعقاد) است (۲۵).
انسداد شریان کرونر، تشکیل لخته خون، جدایی پلاک ها، در ناحیه ای از آترواسکلروزیس، مربوط به ۶۰ تا ۸۰ درصد از موارد سندرم کرونر حاد (ACS)4 است (۲۵). التهاب ، واسطه ی رگ دار شدن۵ و انتقال خون به داخل پلاک ها، به تنهایی با بافت مردگی۶ در مرکز پلاک همراه است که اغلب ایجاد لخته می کند. مکانیسم کلی ایجاد آترواسکلروزیس در شکل۱-۱ آمده است (۲۵).
شکل ۱-۱ : مکانیسم پیشنهادی در وقوع آترواسکلروزیس (۲۵).
۱- ۴ عواملی که خطر بیماری آترواسکلروزیس را افزایش می دهد:

نوشته ای دیگر :   تاثیر درمان نوروفیدبک بر ولع مصرف و افسردگی بیماران وابسته به مواد مخدر ...

برای دانلود متن کامل پایان نامه به سایت  fotka.ir  مراجعه نمایید.

برچسب گذاری شده با: , , , , , , , , , ,